Het remmen van ferroptose in de ziekte van Parkinson
Studie: Het remmen van ferroptose in de ziekte van Parkinson
Onderzoeker: dr. Wilfred den Dunnen (UMC Groningen)
Looptijd: 1 jaar
Subsidie: € 114.200,00
Wat is het doel van het onderzoek?
“Dit onderzoeksproject kent twee hoofddoelen: het bestuderen van de interactie tussen eiwitstapeling en ferroptose – een vorm van geprogrammeerde celdood – en het beïnvloeden hiervan met onder andere specifieke geneesmiddelen. Daar zal ik enige achtergrond bij schetsen.
De ziekte van Parkinson kent veel meer soorten symptomen dan alleen motore klachten. Door neuropathologisch onderzoek weten we dat dat te maken heeft met stapeling van een verkeerd gevouwen eiwit: alfa-synucleïne. Het klassieke insluitlichaampje in aangedane zenuwcellen is het zogenaamde Lewy lichaampje. Dankzij een speciale kleurtechniek op weefsels van overleden parkinsonpatiënten weten we echter dat er ook voorlopers zijn van deze grote insluitingen. En onderzoek in kweekbakjes toonde aan dat die voorlopers het meest schadelijk voor zenuwcellen zijn.
Bij ferroptose speelt vrij ijzer een belangrijke rol. We weten dat de hoeveelheid ijzer in de hersenen toeneemt als we ouder worden, vooral in de Substantia Nigra. Gebonden ijzer is niet schadelijk, maar vrij ijzer wel. Zit er te veel vrij ijzer in een cel, dan kan dit tot de vorming van radicalen leiden, die vervolgens de membranen van de cel maar ook van bijvoorbeeld mitochondriën – de energiefabriekjes van een cel – kapot maken. De cel gaat dan dood. Gelukkig heeft een cel ook nog een beschermingsmechanisme, dat de vorming van bovengenoemde radicalen kan verminderen. Farmacologisch hebben wij verschillende middelen die de verschillende onderdelen van het ferroptosepad zowel positief als negatief kunnen beïnvloeden.”
Waarom is het onderzoek waardevol?
“Zo verkrijgen we een veel beter inzicht in de relatie tussen alfa-synucleïne stapeling en ferroptose. We maken gebruik van de nieuwste technieken die een schat aan gegevens opleveren. Die gegevens stellen wij publiekelijk beschikbaar zodat veel meer parkinsononderzoekers ze kunnen gebruiken, ook voor andere onderzoeksvragen. In de eerste fase van het onderzoek zien we dat we celdood kunnen remmen in een eenvoudig diermodel. Ook zien we een veel hogere concentratie ijzer bij parkinson. We zijn dus echt iets op het spoor. Al het voorbereidende werk aan de hersenen van overleden patiënten is klaar. Nu gaan we kijken wat er in de kern van de cellen gebeurt, en hoe de hele huishouding van DNA/RNA eiwit verandert. Dat gaat enorm veel informatie opleveren die we met een bio-informaticus gaan uitwerken en analyseren.”
Waarom is fundamenteel onderzoek zo belangrijk?
“Als patholoog werk ik om een diagnose te stellen, maar het allerbelangrijkste is ziekteleer. Hoe komt het? Hoe werkt het? Wat zijn de achtergronden ervan? Het doel is om die informatie vervolgens terug te vertalen naar de patiënt. Tot nu toe is bij parkinson alleen symptoombestrijding mogelijk omdat we de oorzaak nog niet kennen. Die proberen we met fundamenteel onderzoek te achterhalen: wat gebeurt er in de cellen? En op eiwitniveau? Dat is de basis voor een uiteindelijke remedie.”
Welke ontwikkelingen verwacht je rond parkinsononderzoek?
“Collega’s zoeken naar manieren om iets te doen aan het ontstaan van celdood in de hersenen. Ik verwacht dat er meer klinische trials volgen; er lopen er ook een aantal waarbij naar het ijzergehalte wordt gekeken. We zouden met onderzoekers en een ethische commissie een goede discussie moeten voeren over trials. Want vaak vinden dit soort trials plaats aan het eind van het ziekteproces: te laat om de patiënt echt te kunnen helpen. Het is een ethisch dilemma, want je wil de patiënt eerder behandelen, maar weet niet of dat succesvol zal zijn. Maar wachten tot je niet meer goed kunt meten is helemaal geen oplossing. Het is nuttig om te horen hoe patiënten hier zelf in staan. Ik zou dit op een slimme manier willen regelen voor de patiënt, zodat die er optimaal van profiteert.”
