De rol van chaperonne-eiwitten bij parkinson
- Genen, Veroudering
Officiële titel: Dysfunction in a new chaperone in the pathogenesis Parkinson’s disease
Hoofdonderzoeker: dr. Wim Mandemakers
Instituut: afdeling Klinische Genetica, Erasmus MC, Rotterdam
Samenwerking: prof. dr. Vincenzo Bonifati
Duur van het onderzoek: 4 jaar
Bedrag: € 459.522,00
Onderzoeksdomein
Dit onderzoek valt vooral binnen het domein genen. Het richt zich vooral op de genetische oorzaken van de ziekte van Parkinson. De studie onderzoekt mutaties in een gen dat codeert voor een chaperonne-eiwit en wat mogelijk een nieuwe rol speelt bij het ontstaan van parkinson.
Het onderzoek valt ook binnen het domein veroudering, omdat parkinson een ziekte is waarbij hersencellen langzaam beschadigd raken naarmate mensen ouder worden. Een belangrijk kenmerk van de ziekte is de ophoping van het eiwit alfa-synucleïne, dat samenklontert in Lewy bodies in neuronen.
Doel van het onderzoek
Het doel van dit onderzoek is om beter te begrijpen hoe mutaties in het gen wat codeert voor een chaperonne-eiwit kunnen leiden tot de ziekte van Parkinson.
Wetenschappers ontdekten onlangs dat sommige families met erfelijke parkinson mutaties hebben in dit gen. Toch is nog niet duidelijk hoe deze mutaties precies hersencellen beschadigen. Normaal gesproken helpt het chaperonne-eiwit om andere eiwitten in de cel goed te laten functioneren. Het werkt als een zogenaamde moleculaire chaperonne. Dat betekent dat het helpt om eiwitten correct te vouwen en voorkomt dat beschadigde eiwitten samenklonteren.
Wanneer dit chaperonne-eiwit niet goed werkt, kunnen eiwitten zich ophopen in neuronen. Dit is belangrijk omdat parkinson sterk verbonden is met ophopingen van alfa-synucleïne, die uiteindelijk Lewy bodies vormen in hersencellen.
Eerste laboratoriumexperimenten laten zien dat de gevonden mutaties het chaperonne-eiwit instabiel maken, waardoor het sneller wordt afgebroken. Hierdoor ontstaat waarschijnlijk een verlies van functie, wat past bij de erfelijke vorm van parkinson die in deze families voorkomt.
De onderzoekers willen onder andere de volgende vragen beantwoorden, om beter te begrijpen hoe parkinson ontstaat:
- Waar bevindt het chaperonne-eiwit zich in de menselijke hersenen?
- Wat gebeurt er met dopamine-producerende neuronen wanneer het gen beschadigd is?
- Veroorzaken deze mutaties meer alfa-synucleïne ophoping?
- Welke biologische processen in de cel raken verstoord?
Onderzoeksdetails
Om deze vragen te onderzoeken gebruiken de wetenschappers verschillende geavanceerde technieken.
Eerst gaan ze hersenweefsel van overleden parkinsonpatiënten en gezonde personen bestuderen. Hiermee kunnen ze onderzoeken waar het chaperonne-eiwit in de hersenen aanwezig is en of het verband houdt met parkinson-pathologie.
Daarna gebruiken de onderzoekers induced pluripotent stem cells (iPSC’s). Dit zijn stamcellen die worden gemaakt uit bijvoorbeeld bloedcellen van patiënten. In het laboratorium kunnen deze cellen worden omgevormd tot verschillende soorten hersencellen, waaronder dopamine-producerende neuronen.
De onderzoekers laten deze cellen uitgroeien tot midbrain organoids. Dit zijn kleine driedimensionale hersenachtige structuren die in het laboratorium worden gekweekt. Ze lijken op een klein stukje menselijke hersenen en maken het mogelijk om te bestuderen hoe parkinson zich ontwikkelt.
Deze organoïden worden op verschillende momenten onderzocht. De onderzoekers kijken onder andere naar het aantal neuronen, veranderingen in hersencellen, de activiteit van neuronen en de aanwezigheid van alfa-synucleïne ophopingen.
Daarnaast voeren zij twee grote analyses uit:
Transcriptomics: onderzoek naar welke genen actief zijn in de cellen.
Proteomics: onderzoek naar veranderingen in eiwitten en eiwitnetwerken.
Met deze technieken kunnen wetenschappers ontdekken welke biologische processen veranderen door de mutaties in het chaperonne-eiwit.
Gewenst resultaat
De onderzoekers hopen meerdere belangrijke resultaten te bereiken. Ten eerste willen ze begrijpen hoe mutaties in het chaperonne-eiwit leiden tot de ziekte van Parkinson. Hiermee kan worden bevestigd dat het een nieuw ziekte veroorzakend gen is.
Ten tweede kan het onderzoek helpen om vroege veranderingen in hersencellen te ontdekken, nog voordat neuronen beginnen af te sterven. Dit is belangrijk omdat de symptomen van parkinson meestal pas optreden wanneer al veel dopamine-neuronen verloren zijn gegaan.
Daarnaast kan het onderzoek leiden tot de ontdekking van nieuwe biomarkers. Dit zijn meetbare signalen in het lichaam die kunnen helpen om parkinson eerder te diagnosticeren. En als we de rol van het chaperonne-eiwit beter begrijpen, kan dit leiden tot nieuwe aangrijpingspunten voor toekomstige behandelingen.
Betekenis voor patiënten, onderzoekers, mantelzorgers en financiers
Voor patiënten en hun families kan dit onderzoek helpen verklaren waarom parkinson ontstaat, vooral bij erfelijke vormen van de ziekte.
Genetische ontdekkingen brachten in het verleden al belangrijke doorbraken. Zo leidde de ontdekking van mutaties in het SNCA-gen tot het inzicht dat alfa-synucleïne en Lewy bodies een centrale rol spelen bij parkinson.
De ontdekking van het gen wat codeert voor het chaperonne-eiwit legt mogelijk een nieuwe biologische route bloot die betrokken is bij de ziekte.
Voor onderzoekers levert dit project waardevolle nieuwe laboratoriummodellen, zoals patiënt-afgeleide stamcellen en midbrain organoïden. Deze modellen kunnen ook door andere wetenschappers worden gebruikt om medicijnen te testen en ziekteprocessen te bestuderen.
Voor artsen en mantelzorgers kan beter inzicht in de vroege stadia van parkinson uiteindelijk bijdragen aan vroegere diagnose en behandelingen die de ziekte vertragen.
Voor organisaties die onderzoek financieren draagt dit project bij aan het grotere doel van parkinsononderzoek: het ontwikkelen van therapieën die de ziekte kunnen afremmen of stoppen.
Hoe kun je helpen?
Zonder de ruimhartige steun van mensen zoals jij, kunnen wij geen baanbrekend onderzoek steunen. Help je ook mee met een donatie voor onderzoek?