De rol van LRRK2 in de communicatie tussen menselijke microglia en neuronen in PD-pathologie

Onderzoek
2 augustus 2022

Het afsterven van dopamine producerende hersencellen veroorzaakt de symptomen van de ziekte van Parkinson. Dit hebben wetenschappers onlangs ontdekt. Aanvankelijk dachten wetenschappers dat dit een toxische reactie was op het aggregeren van het eiwit alfa-synucleine. Echter, recente data wijzen op een belangrijke rol voor immuun cellen in de ontwikkeling van de ziekte van Parkinson.

Resultaten van een recente studie

Mutaties in het gen coderend voor Leucine-Rich Repeat Kinase 2 (LRRK2) vormen de meest frequente oorzaak van de familiale vorm van de ziekte van Parkinson. Echter, een recente studie heeft laten zien dat ook onafhankelijk van mutaties de activiteit van LRRK2 verhoogd is in Parkinson patiënten. Het ontrafelen van het werkingsmechanisme van Leucine-Rich Repeat Kinase 2 kan dus ook belangrijke inzichten geven in het onderzoek naar deze neurodegeneratieve ziekte. De Parkinson gerelateerde LRRK2 mutaties resulteren in een toename in aggregatie van alfa-synucleïne, ontregelde mitochondriën (de ‘energiefabrieken’ van de cel) en neuro-inflammatie. Het moleculaire mechanisme en de functie van LRRK2 in immuun cellen zijn grotendeels onbekend.

Onderzoek naar de rol van LRRK2 in de regulatie van het immuunsysteem

In dit project onderzoeken we de rol van LRRK2 in de regulatie van het immuunsysteem. Wij hebben recentelijk, met ondersteuning van de stichting Parkinson Fonds, een methode geoptimaliseerd voor het isoleren van patiënten iPSC-gedifferentieerde microglia (immuun systeem van de hersenen). Deze cellen vormen een veel beter model om het immuunsysteem te bestuderen. In tegenstelling tot de veel gebruikte primaire cellen afkomstig van diermodellen. Onze initiële resultaten wijzen inderdaad op een belangrijke rol voor LRRK2 in deze immuun cellen.

In dit project gebruiken we microfluidic chips met in 1 kanaal de iPSC-gedifferentieerde microglia en in een ander kanaal iPSC-gedifferentieerde microglia. Hierdoor kunnen we bestuderen hoe de cellen met elkaar communiceren. Daardoor kunnen wij laten zien hoe LRRK2 gerelateerde veranderingen in immuun cellen het functioneren van hersencellen beïnvloedt. We gebruiken dit systeem niet alleen om de functie van Leucine-Rich Repeat Kinase 2 te onderzoeken, maar ook om nieuwe LRRK2 tools te testen die de activiteit van LRRK2 remmen. Omdat verhoogde LRRK2 kinase aan de basis ligt van de ontwikkeling van Parkinson, werden kinaseremmers ontwikkelt door de farmaceutische industrie. Die veroorzaken op termijn echter long- en nierproblemen. Daarom is het essentieel om Leucine-Rich Repeat Kinase 2 op een alternatieve manier aan te pakken.

Nieuwe inzichten

Gezamenlijk geven de data van dit project nieuwe inzichten in de rol van het immuun systeem in de ontwikkeling van de ziekte van Parkinson. Het immuunsysteem is een veelbelovend doel om farmacologische behandeling op te richten. Het in dit project ontwikkeld microfluidic iPSC-cel platform en de geteste LRRK2 tools kunnen een eerste stap zijn in de toekomstige ontwikkeling van medicijnen voor de ziekte van Parkinson.

Grant applicants: Prof. Amalia Dolga, Prof. Arjan Kortholt
Researcher: Dr. Angelica Sabogal
Grant 1889 (nieuw)