De interactie tussen alfa-synucleïne en vetmetabolisme
- 7 december 2024
Studie: De interactie tussen alfa-synucleïne en vetmetabolisme
Onderzoeker: prof. dr. ir. Ellen A. A. Nollen, dr. Tao Zhang en dr. M. Eugenia Goya van het Europees Instituut voor Biologie van Veroudering, UMCG
Looptijd: 2 jaar
Subsidie: € 224.000
We spraken hoofdonderzoeker Ellen Nollen over dit belangrijke onderzoek.
Wat is de achtergrond van jullie studie?
“We onderzoeken de interactie tussen alfa-synucleïne, het eiwit dat vaak betrokken is bij parkinson, en vetmetabolisme. Vetten zijn belangrijk voor allerlei functies in ons lichaam. Cellen zijn vaak omringd door een vetlaagje, een membraan. Ook organellen, onderdelen van de cel, vergelijkbaar met een soort functionele kamertjes, hebben zo’n vetmembraan. Vetten worden daarnaast ook gebruikt als energiebron.
Het was al bekend dat het eiwit alfa-synucleïne de neiging heeft om zich aan die vetmembranen te binden in de cel. En dat is weer gerelateerd aan de schade die het kan veroorzaken, zoals bij de ziekte van Parkinson. We vroegen ons af: doet dit ook iets aan het algemene vetmetabolisme van de mens?”
Hoe pakken jullie dat aan?
“Om te testen, maken we gebruik van een worm, de C. elegans, die genetisch en qua verouderingsprocessen erg op de mens lijkt. De wormen zijn 1 mm, dus piepklein. Ze zijn makkelijk te gebruiken om verouderingsziekten te bestuderen. In plaats van tachtig jaar hoef je maar drie weken te wachten, dan zijn ze al stokoud. Ze gaan dan minder goed bewegen, worden gevoeliger voor infecties en krijgen een ander metabolisme.
Er is al vier keer een Nobelprijs gegeven voor onderzoek met de C. elegans-wormen, waarvan drie voor de geneeskunde; ze worden veel gebruikt en geven goede inzichten. Om te ontdekken wat de link is tussen alfa-synucleïne, parkinson en vetten, brachten we het parkinsoneiwit bij de wormpjes in. Zo konden we een onbevooroordeelde analyse maken, en achterhalen wat er aan vetten verandert.”
Wat ontdekten jullie al?
“Dat het eiwit een verrassend grote impact heeft op het vetmetabolisme. Als alfa-synucleïne zich niet aan vetmembranen bindt, ontstaan er geen schadelijke Lewy body-achtige ophopingen die kenmerkend zijn voor parkinson. De wormen tonen een compleet ander vetprofiel wanneer het eiwit aanwezig is, met minder vetbolletjes en meer membraanachtige structuren. Verwijderen we alfa-synucleïne vroeg, of gebruiken een variant die niet aan vetmembranen bindt, dan ontstaat deze verandering niet.”
Wat betekent dit voor de wetenschap en patiënten?
“We onderzoeken de effecten van deze vetveranderingen op de celgezondheid. Dat gaan we testen op drie fronten. Hoe komt het dat het vetmetabolisme verandert? Wat betekent dat voor de cel? Wat betekent het voor de worm? En kunnen we erop ingrijpen?
Eerst kijken we naar de metabole processen en routes bij de omzetting van vetbolletjes naar membraanachtige vetten. Die kunnen we makkelijk onderzoeken met de wormen. Kunnen we ingrijpen en terugdraaien? En vetstoffen toevoegen die herstellen? Vervolgens achterhalen we de consequentie van het vetmetabolisme voor het functioneren van de cel. Celonderdelen, organellen, die belangrijk zijn voor energie en de afbraak van ‘rommel’ lijken door de aanwezigheid van alfa-synucleïne behoorlijk in de war.
Het vetmetabolisme in de worm is gelijk aan dat van de mens. Ook daar is bij parkinson iets mis met energievoorzieningen en met afbraak van afvalstoffen. Als we weten of het veranderende vetmetabolisme ermee te maken heeft, kunnen we op lange termijn misschien ingrijpen op parkinson en de schade herstellen.
Gewichtsverlies is ook een symptoom van parkinson, net als oververmoeidheid. Dit soort symptomen zouden een link met die verandering van vetmetabolisme te maken kunnen hebben. Deze inzichten zijn belangrijk in de aanloop naar het ooit voorkomen van parkinson.”
Zijn jullie voorlopers met dit fundamentele onderzoek?
“Er bestaan wel meer onderzoeken rond vet en alfa-synucleïne, maar niet met het effect op vetmetabolisme. Ik denk dat we de eersten zijn die dat doen, in ieder geval met deze systematiek. De wormen zijn piepkleine organismen waar we veel aan kunnen meten. Daarvoor gebruiken we geavanceerde apparatuur, die we samen met een Cambridge onderzoeksgroep bouwden. Met deze apparatuur kunnen we de bewegingen van de wormpjes nauwkeurig volgen. En de consequenties van vetten op de gezondheid van de wormpjes meten met een microscooptechniek. Dat levert waardevolle informatie op.
We werken samen met de neuroloog in het ziekenhuis en spreken regelmatig mensen met parkinson. Zo toetsen we of onze studie inderdaad aan de kern raakt om de oorzaak te achterhalen.”
Wat is je drijfveer om parkinsononderzoek te doen?
“Ik was altijd vooral geïnteresseerd in eiwitvouwing. Alfa-synucleïne zorgt in parkinson voor rare vouwingen. Daar wisten we eerst nog niks van, dus vond ik het leuk om mijn kennis in te zetten en een systeem en modellen op te zetten. Door de interactie met mensen met parkinson en artsen, merk ik nu een extra drive. We hebben ook een enthousiast team dat uit wil zoeken hoe het zit. Dus ik onderzocht oorspronkelijk uit nieuwsgierigheid, en nu is mijn motivatie om te helpen nóg groter. Er zijn mensen met een specifieke mutatie waardoor afbraak niet werkt, dat heeft te maken met het vetmetabolisme. Mensen met deze mutatie zijn gevoeliger voor parkinson. Wat gebeurt er in de cellen? Ik hoop dat we die kennis zo snel mogelijk kunnen genereren en interventies en behandelingen kunnen ontwikkelen.
We vinden het heel bijzonder dat mensen geld willen geven voor parkinsononderzoek. We zijn dankbaar voor het vertrouwen van de donateurs in fundamenteel onderzoek. Want fundamenteel onderzoek is dé weg naar het voorkomen van de ziekte van Parkinson.
Ik werk in ‘the European Research Institute for the Biology of Ageing’, onderdeel van het UMCG, met onderzoek naar veroudering en wil de vroegste stappen richting parkinson begrijpen. Om mensen te behandelen, ruimschoots voor parkinson ontstaat. Ik hoop dat op een gegeven moment een soort bevolkingsscreening beschikbaar is. Dat mensen daarheen gaan, en wij precies weten waarnaar we moeten kijken: ik zie dat parkinson op weg is, laten we behandelen zodat deze ontwikkeling stopt. Net als met een vaccinatie. Het kan nog wel even duren, maar die kant gaan we hopelijk op!”
