Hoe beschermen onze cellen zichzelf tegen schadelijke eiwitklonters?
- Genen, Veroudering
Officiële titel: Untangling α-synuclein oligomers as putative protective mechanism in Parkinson’s disease
Hoofdonderzoeker: dr. Martina Huber
Samenwerking met: dr. Anne Sarah Wentink
Instituten: Leiden Institute of Physics (LION) en Leiden Institute of Chemistry (LIC), Leiden University
Duur van het onderzoek: 2 jaar
Bedrag: € 235.446,20
Dit project onderzoekt hoe menselijke cellen zichzelf mogelijk beschermen tegen schadelijke eiwitklonters die een belangrijke rol spelen bij de ziekte van Parkinson.
Een centraal eiwit bij parkinson is alfa-synucleïne. Normaal helpt dit eiwit bij de communicatie tussen zenuwcellen. Maar wanneer het verkeerd vouwt, kan het samenklonteren. Deze klonten worden uiteindelijk Lewy bodies, die typisch aanwezig zijn in de hersenen van mensen met parkinson.
Voordat deze grote klonten ontstaan, vormen zich eerst kleine groepjes van het eiwit: oligomeren. Steeds meer onderzoek laat zien dat juist deze kleine groepjes bijzonder schadelijk kunnen zijn voor neuronen.
De onderzoekers willen ontdekken of cellen een natuurlijk systeem hebben dat deze gevaarlijke oligomeren kan uit elkaar halen voordat ze grotere klonten vormen.
Onderzoeksdomein
Het onderzoek valt vooral binnen het domein veroudering, omdat parkinson meestal op latere leeftijd ontstaat. Naarmate mensen ouder worden, werken de systemen die beschadigde eiwitten herstellen of opruimen steeds minder goed. Daarnaast raakt het onderzoek ook het domein genen, omdat het kijkt naar de biologische processen binnen cellen die bepalen hoe eiwitten worden gevouwen, gecontroleerd en hersteld.
Doel
De centrale vraag van het project is: kunnen cellen giftige alfa-synucleïne oligomeren weer uit elkaar halen? Wetenschappers weten al dat alfa-synucleïne een sleutelrol speelt bij parkinson. Wanneer dit eiwit zich ophoopt, kan het lange vezels vormen die onderdeel worden van Lewy bodies.
Lang werd gedacht dat deze vezels het grootste probleem waren. Maar recent onderzoek suggereert dat kleinere oligomeren mogelijk nog giftiger zijn voor neuronen.
Cellen beschikken over een soort reparatiesysteem voor eiwitten. Dit systeem bestaat uit zogenaamde moleculaire chaperonnes, waaronder het belangrijke eiwit Hsp70. Deze chaperonnes herkennen verkeerd gevouwen eiwitten en helpen ze opnieuw correct te vouwen of af te breken.
Recent onderzoek liet zien dat Hsp70 zelfs grote eiwitvezels kan afbreken. Maar het is nog onbekend of hetzelfde systeem ook de kleinere, giftige oligomeren kan oplossen.
Als dat mogelijk blijkt te zijn, kan dit een belangrijk beschermingsmechanisme van cellen tegen parkinson verklaren. Het zou ook kunnen uitleggen waarom de ziekte meestal pas op latere leeftijd ontstaat: het eiwit-reparatiesysteem van cellen wordt zwakker naarmate we ouder worden.
Onderzoeksaanpak
Het project bestaat uit twee hoofdonderdelen.
Werkpakket 1 – Experimenten in het laboratorium
In het eerste deel testen de onderzoekers of het Hsp70 chaperonne systeem alfa-synucleïne oligomeren kan afbreken in gecontroleerde laboratoriumomstandigheden.
Om deze kleine eiwitclusters te kunnen volgen, gebruiken de onderzoekers een speciale techniek: electron paramagnetic resonance (EPR). Met EPR kunnen onderzoekers verschillende vormen van alfa-synucleïne onderscheiden, namelijk losse alfa-synucleïne eiwitten, oligomeren (kleine clusters) en fibrillen (lange eiwitvezels).
Dit is belangrijk omdat oligomeren normaal moeilijk te detecteren zijn. Met deze methode kunnen onderzoekers precies zien wat er gebeurt wanneer chaperonnes aan deze eiwitten worden toegevoegd.
De onderzoekers gaan alfa-synucleïne oligomeren in het laboratorium maken en vervolgens het Hsp70 systeem toevoegen om te kijken of de oligomeren uit elkaar vallen.
Werkpakket 2 – Experimenten in menselijke cellen
In het tweede deel van het onderzoek bekijken de onderzoekers of hetzelfde proces ook gebeurt in levende cellen.
Ze gaan alfa-synucleïne oligomeren in menselijke cellijnen introduceren, zoals HEK293T en SH-SY5Y cellen. Met EPR en andere biologische technieken volgen zij wat er met deze oligomeren gebeurt in de cel.
Ook wordt onderzocht hoe andere opruimsystemen in de cel samenwerken met chaperonnes, zoals het ubiquitine-proteasoom systeem en autofagie. Dit zijn belangrijke systemen waarmee cellen beschadigde eiwitten afbreken en recyclen.
Gewenste uitkomst van het onderzoek
Het doel van het onderzoek is om vast te stellen of menselijke cellen in staat zijn alfa-synucleïne oligomeren actief op te lossen. Er zijn twee mogelijke uitkomsten:
1. Oligomeren kunnen worden afgebroken
Dit zou betekenen dat cellen een krachtig beschermingsmechanisme hebben tegen parkinson. In de toekomst zouden we therapieën kunnen ontwikkelen die dit systeem versterken.
2. Oligomeren kunnen niet worden afgebroken
Dit zou suggereren dat deze kleine eiwitclusters moeilijk te verwijderen zijn zodra ze gevormd zijn. Dat kan verklaren waarom ze zo schadelijk zijn.
In beide gevallen levert het onderzoek belangrijke nieuwe kennis op over hoe eiwitaggregatie bij parkinson ontstaat.
Betekenis voor patiënten, onderzoekers, mantelzorgers en financiers
Voor patiënten met parkinson en hun families helpt dit onderzoek beter te begrijpen waarom schadelijke eiwitklonten zich ophopen in de hersenen.
Er komt steeds meer bewijs dat alfa-synucleïne oligomeren een van de meest schadelijke vormen van dit eiwit zijn. Ze kunnen celmembranen beschadigen, andere eiwitten verstoren en uiteindelijk leiden tot schade aan neuronen.
Als het Hsp70 chaperonne systeem deze oligomeren kan oplossen, kan dit een nieuwe richting geven voor toekomstige behandelingen. Mogelijke therapieën zouden zich kunnen richten op het versterken van de natuurlijke eiwit-reparatiesystemen van de cel.
Voor onderzoekers biedt dit project ook een nieuwe manier om alfa-synucleïne oligomeren te bestuderen met EPR-technologie, een methode die zeer nauwkeurig kan meten hoe eiwitten samenklonteren.
Voor organisaties die onderzoek financieren is dit belangrijk omdat het inzicht geeft in een mogelijke natuurlijke verdedigingslinie van cellen tegen eiwitaggregatie. Zulke inzichten kunnen op lange termijn leiden tot nieuwe strategieën om parkinson te behandelen of te vertragen.
Hoe kun je helpen?
Zonder de ruimhartige steun van mensen zoals jij, kunnen wij geen baanbrekend onderzoek steunen. Help je ook mee met een donatie voor onderzoek?