Kan NOX4-remming de ziekte van Parkinson vertragen?
- Genen, Veroudering
- Officiële titel: Targeting templating proteinopathy and prion-like propagation in parkinsonisms through inhibition of ferroptosis and NOX4
- Hoofdonderzoeker: dr. Wilfred den Dunnen, UMC Groningen, afdeling Pathologie & Medische Biologie
- Samenwerkende instituten: UMC Groningen, Dolga Lab (Regenerative Neuropharmacology), Hipp Lab (Molecular Cell Biology), UMCG Microscopy Center
- Duur van de studie: 1 jaar
- Bedrag: €120.520,00
Onderzoeksdomein
Het primaire domein is veroudering, daarnaast valt dit onderzoek onder genen. De studie richt zich op processen die optreden wanneer hersencellen ouder worden en beschadigd raken. De onderzoekers bestuderen hoe bepaalde moleculaire processen in neuronen ervoor zorgen dat schadelijke eiwitten zich kunnen ophopen en verspreiden in het brein.
Doel van het onderzoek
Bij de ziekte van Parkinson en PSP hopen bepaalde eiwitten zich op in neuronen. Twee belangrijke eiwitten die hierbij betrokken zijn, zijn alfa-synucleïne en Tau. Wanneer deze eiwitten verkeerd gevouwen raken, kunnen ze als een soort blauwdruk (templating) andere gezonde eiwitten dwingen om ook verkeerd te vouwen. Deze verkeerd gevouwen eiwitten kunnen zich geleidelijk door het brein verspreiden (zogenaamde prion-achtige verspreiding). Het begint meestal in een klein gebied en breidt zich daarna uit naar andere hersengebieden via verbindingen tussen neuronen.
Een belangrijke vraag is nog steeds onbeantwoord: waarom sommige neuronen kwetsbaar zijn voor deze verspreiding en andere niet. Recent onderzoek suggereert dat een proces genaamd ferroptosis hierbij een belangrijke rol speelt. Ferroptosis is een vorm van celdood die wordt veroorzaakt door een combinatie van ijzer en oxidatieve stress. Tijdens dit proces ontstaan er veel schadelijke moleculen (reactieve zuurstofsoorten) die cellen beschadigen.
De onderzoekers ontdekten dat een enzym genaamd NOX4 veel van deze schadelijke moleculen kan produceren. In hersenweefsel van parkinsonpatiënten lijkt de hoeveelheid NOX4 verhoogd te zijn. Hierdoor kunnen neuronen meer oxidatieve stress ervaren en gevoeliger worden voor eiwitaggregatie.
Het doel van dit onderzoek is daarom te bepalen of ferroptosis en NOX4 ervoor zorgen dat neuronen gevoeliger worden voor het verkeerd vouwen en de verspreiding van alfa-synucleïne en Tau. Daarnaast willen de onderzoekers testen of het blokkeren van deze processen de ziekte kan vertragen.
Onderzoeksopzet en methoden
In dit project worden verschillende geavanceerde laboratoriummodellen gebruikt om processen van parkinson en PSP na te bootsen. De onderzoekers gebruiken biosensorcellen. Deze neuronen bevatten fluorescerende markers die oplichten wanneer alfa-synucleïne of Tau aggregaten vormen. Hierdoor kunnen zij precies meten hoe snel verkeerd gevouwen eiwitten zich in cellen vermenigvuldigen.
Daarnaast gebruiken zij LUHMES dopaminerge neuronen. Deze cellen lijken sterk op de dopamine-producerende neuronen die bij parkinson afsterven. Ze zijn daarom zeer geschikt om oxidatieve stress en ferroptosis te bestuderen.
Verder gaan de onderzoekers CRISPR/Cas9 genetische technologie gebruiken om het NOX4-gen uit sommige cellen te verwijderen. Hierdoor kunnen zij testen of neuronen zonder NOX4 beter beschermd zijn tegen eiwitaggregatie en oxidatieve schade.
Een belangrijk onderdeel van het onderzoek is ook de Brain-on-Chip technologie. Dit is een microsysteem waarin neuronen in aparte compartimenten groeien die met kleine kanaaltjes verbonden zijn. Hierdoor kunnen onderzoekers precies volgen hoe verkeerd gevouwen eiwitten van de ene neuron naar de andere reizen.
Ook worden twee medicijnen getest: Setanaxib, een remmer van NOX1/NOX4 die oxidatieve stress vermindert. En Ferrostatin-1, een remmer van ferroptosis. Hiermee testen de onderzoekers of de medicijnen oxidatieve schade verminderen, eiwitaggregatie tegengaan en de verspreiding van pathologie tussen neuronen vertragen.
Gewenste uitkomst
De onderzoekers hopen te ontdekken of ferroptosis en NOX4 bepalen hoe gemakkelijk alfa-synucleïne en Tau verkeerd vouwen, aggregeren en zich tussen neuronen kunnen verspreiden.
Als blijkt dat deze processen de verspreiding versnellen, kan het blokkeren ervan misschien helpen om de ziekteprogressie te vertragen. Het medicijn Setanaxib is hierbij extra interessant, omdat het al in klinische studies wordt getest voor andere ziekten. Dit betekent dat de veiligheid van het middel bij mensen al gedeeltelijk bekend is.
Als de resultaten positief zijn, kan dit medicijn in de toekomst onderzocht worden als behandeling voor de ziekte van Parkinson of verwante aandoeningen zoals PSP.
Betekenis voor patiënten, onderzoekers, mantelzorgers en financiers
Voor mensen met parkinson bestaan er momenteel vooral behandelingen die symptomen verminderen, bijvoorbeeld door het verhogen van dopamine. Deze behandelingen stoppen de ziekte zelf echter niet. Dit onderzoek richt zich op een fundamentele vraag in parkinsononderzoek: waarom de ziekte zich door het brein verspreidt.
Als ferroptosis en NOX4 inderdaad een sleutelrol spelen in deze verspreiding, kan dit leiden tot nieuwe therapieën die neuronen beschermen tegen schade en de progressie van de ziekte vertragen.
Voor onderzoekers biedt dit project belangrijke nieuwe inzichten in de relatie tussen oxidatieve stress, mitochondriale schade en eiwitaggregatie. De gebruikte modellen – zoals biosensorcellen en Brain-on-Chip systemen – maken het mogelijk om ziekteprocessen in detail te bestuderen.
Voor organisaties die parkinsononderzoek financieren is dit onderzoek interessant omdat het zowel inzichten in het mechanisme achter de ziekte als mogelijke therapeutische toepassingen combineert. Het feit dat Setanaxib al in klinische studies wordt getest, vergroot bovendien de kans dat ontdekkingen uit dit project uiteindelijk kunnen leiden tot behandelingen voor patiënten.
Hoe kun je helpen?
Zonder de ruimhartige steun van mensen zoals jij, kunnen wij geen baanbrekend onderzoek steunen. Help je ook mee met een donatie voor onderzoek?