Nieuw inzicht in celdood van dopamine neuronen kan parkinson onderzoek vooruithelpen

Veroudering
8 april 2025

Officiële titel: Het ontbreken van Pitx3 leidt tot postnatale afname van dopamine neuronen en wordt geassocieerd met een toename van de pro-celdoodfactor Noxa en gesplitst caspase 3
Hoofdonderzoeker: Lars P. van der Heide
Onderzoeksteam: Willemieke M. Kouwenhoven, Edward J. Robinson, Daniek Hamberg, Lars von Oerthel, Marten P. Smidt
Instellingen: Swammerdam Institute for Life Sciences, Molecular Neuroscience Lab, Universiteit van Amsterdam
Gepubliceerd in: Cell Death and Disease (Nature Publishing Group), 2025

Doel van het onderzoek

Het doel van deze studie was om te begrijpen waarom en hoe dopamine-producerende hersencellen afsterven in een gebied dat de substantia nigra heet—een kerngebied dat aangetast is bij de ziekte van Parkinson. Wetenschappers weten al langer dat het gen Pitx3 belangrijk is voor deze cellen, maar het was nog niet duidelijk wanneer de cellen afsterven en wat het precies veroorzaakt. Deze kennis is essentieel, want het verlies van deze specifieke cellen ligt aan de basis van de bewegingsproblemen bij parkinson.

Onderzoeksdetails

De onderzoekers gebruikten muizen waarbij het Pitx3-gen was weggehaald en vervangen door een groen oplichtend merkteken (GFP), zodat de dopaminecellen makkelijk zichtbaar waren. Ze bekeken verschillende momenten vóór en ná de geboorte. Tot hun verrassing bleek dat de cellen niet tijdens de zwangerschap stierven, maar pas na de geboorte, rond dag 3.

Toen ze verder zochten naar signalen van celdood, zagen ze een duidelijke toename van Noxa, een stofje dat cellen aanzet tot zelfvernietiging (apoptose). Om dit te testen, plaatsten ze Noxa in dopamine-achtige cellen in een kweekbakje. De cellen stierven snel af, wat bewees dat Noxa op zichzelf al dodelijk is. Noxa blijkt ook een beschermend eiwit genaamd Mcl1 te blokkeren—een stof die cellen normaal gesproken in leven houdt.

Bevindingen

De belangrijkste ontdekking is dat dopaminecellen in de substantia nigra pas na de geboorte afsterven als Pitx3 ontbreekt. Dit blijkt sterk samen te hangen met een verhoogde hoeveelheid Noxa. Zonder Pitx3 worden dopaminecellen dus kwetsbaarder en meer geneigd om zichzelf af te breken. Mogelijk kunnen we in de toekomst het afsterven van deze cellen tegengaan door Noxa te remmen of Mcl1 te versterken. Dit zou een totaal nieuwe ingang kunnen zijn voor het behandelen van Parkinson.

Betekenis voor patiënten, onderzoekers en financiers

Voor onderzoekers geeft deze studie nieuwe inzichten in de kettingreactie die leidt tot het verlies van dopaminecellen. Het legt een duidelijke link tussen een ontwikkelingsgen (Pitx3) en een zelfmoord-eiwit (Noxa), wat een concreet aanknopingspunt biedt om verder te onderzoeken in menselijke hersenen. Voor patiënten en hun naasten betekent dit dat wetenschappers dichter bij een manier komen om het daadwerkelijke celdoodproces te stoppen, in plaats van alleen de symptomen te bestrijden.

Voor financiers zoals Stichting ParkinsonFonds is dit onderzoek een mooi voorbeeld van de kracht van goed gerichte investeringen in fundamenteel onderzoek. Twee onderzoekers (Eddy Robinson en Daniek Hamberg) werden grotendeels gefinancierd via de beurs van SPF, wat het belang onderstreept van dit soort steun bij het mogelijk maken van baanbrekend werk.