Nieuwe manieren om hersencellen te beschermen bij parkinson
- Genen, Veroudering
Officiële titel: Empowering HRI-mediated translation to counter α-synuclein-driven neurodegeneration
- Acroniem: HIT-SYN: HRI-Induced Translation against α-Synuclein pathology
Hoofdonderzoeker: prof. dr. Wiep Scheper
Instellingen: Amsterdam UMC, Department of Human Genetics en het Center for Neurogenomics and Cognitive Research (CNCR), Vrije Universiteit Amsterda
Duur van het onderzoek: 36 maanden
Bedrag: € 350.000,00
Onderzoeksdomein
Dit onderzoek valt voornamelijk binnen de domeinen veroudering en genen. Veroudering omdat het onderzoek zich richt op neurodegeneratie, het proces waarbij neuronen langzaam beschadigd raken en afsterven door ophoping van alfa-synucleïne. En genen omdat de studie onderzoekt hoe cellen genetische informatie (mRNA) gebruiken om eiwitten te maken tijdens stresssituaties in neuronen.
Doelstellingen
De ziekte van Parkinson wordt sterk geassocieerd met de ophoping van alfa-synucleïne in neuronen. Wanneer dit eiwit zich opstapelt en samenklontert, raakt de balans in de cel verstoord. Cellen moeten namelijk continu eiwitten maken, vouwen, herstellen en afbreken. Dit evenwicht wordt proteostase genoemd. Wanneer dit systeem ontregeld raakt, kunnen neuronen beschadigd raken en uiteindelijk afsterven.
Om met dit soort stress om te gaan, beschikken cellen over een beschermingsmechanisme: de Integrated Stress Response (ISR). Dit systeem zorgt ervoor dat de cel tijdelijk minder eiwitten produceert, terwijl juist bepaalde beschermende eiwitten extra worden aangemaakt.
Eerdere studies van het onderzoeksteam lieten zien dat een enzym genaamd HRI (Heme-Regulated Inhibitor) een belangrijke rol speelt in deze beschermingsreactie in neuronen. Wanneer HRI wordt geactiveerd, verandert het welke eiwitten neuronen produceren tijdens stress, waardoor de cellen beter bestand kunnen zijn tegen schade veroorzaakt door alfa-synucleïne. Toch weten onderzoekers nog niet precies welke eiwitten door HRI worden aangestuurd en hoe deze eiwitten neuronen beschermen tegen alfa-synucleïne.
Daarom richt dit project zich op drie belangrijke vragen:
- Welke mRNA-moleculen worden vertaald naar eiwitten wanneer HRI actief is in neuronen met alfa-synucleïne-pathologie?
- Hoe verandert alfa-synucleïne de manier waarop neuronen eiwitten produceren?
- Kunnen specifieke eiwitten die door HRI worden gereguleerd neuronen beschermen tegen schade en dus nieuwe aangrijppunten voor geneesmiddelen vormen?
Het uiteindelijke doel is om nieuwe strategieën te ontwikkelen die neuronen beter bestand maken tegen de schadelijke effecten van alfa-synucleïne.
Onderzoeksdetails
Voor dit onderzoek worden menselijke geïnduceerde pluripotente stamcellen (hiPSC’s) gebruikt. Deze stamcellen worden in het laboratorium omgezet in neuronen. Daarna wordt in deze neuronen alfa-synucleïne-pathologie nagebootst om de ziekte van Parkinson zo goed mogelijk te modelleren.
De onderzoekers combineren verschillende geavanceerde technieken:
1. Multi-omics analyse
De studie onderzoekt meerdere biologische lagen tegelijk:
- Transcriptomics: analyse van alle mRNA-moleculen in de cel
- Translatomics: bepalen welke RNA-moleculen daadwerkelijk worden gebruikt om eiwitten te maken
- Proteomics: meten welke eiwitten uiteindelijk in de cel aanwezig zijn
Door deze gegevens te combineren krijgen de onderzoekers een compleet beeld van hoe genetische informatie wordt omgezet in eiwitten tijdens stress.
2. RiboTag-technologie
Met deze techniek kunnen onderzoekers de ribosomen (de ‘eiwitfabrieken’ van de cel) isoleren en precies bepalen welke mRNA-moleculen op dat moment worden vertaald naar eiwitten.
3. Geavanceerde microscopie
Met geautomatiseerde beeldanalyse kunnen de onderzoekers duizenden neuronen tegelijk bestuderen. Zo kunnen ze veranderingen in eiwitproductie, celstructuur en neuronoverleving nauwkeurig meten.
4. Functionele experimenten
De onderzoekers gaan bepaalde genen of eiwitten manipuleren met technieken zoals:
- Lentivirale genexpressie
- CRISPR-interference
- Farmacologische stoffen
Op die manier kunnen zij testen of specifieke HRI-gestuurde eiwitten daadwerkelijk neuronen beschermen tegen alfa-synucleïne-schade.
Gewenst resultaat
Het belangrijkste doel van dit onderzoek is het identificeren van belangrijke eiwitten en moleculaire routes die door HRI worden aangestuurd en neuronen beschermen tegen alfa-synucleïne. Als zulke beschermende mechanismen worden ontdekt, kunnen ze dienen als basis voor nieuwe medicijnen die de voortgang van de ziekte van Parkinson vertragen of stoppen.
In plaats van alleen alfa-synucleïne te verwijderen, kan deze aanpak hopelijk neuronen helpen sterker en veerkrachtiger te blijven ondanks de aanwezigheid van schadelijke eiwitten.
Betekenis voor patiënten, onderzoekers, mantelzorgers en financiers
Veel huidige experimentele behandelingen voor parkinson richten zich op het verminderen van alfa-synucleïne. Dit is belangrijk, maar tegen de tijd dat de ziekte wordt vastgesteld, zijn sommige neuronen al beschadigd. Dit onderzoek volgt daarom een andere strategie: het versterken van de natuurlijke beschermingsmechanismen van neuronen.
Voor patiënten en hun families kan dit in de toekomst betekenen dat behandelingen niet alleen proberen schadelijke eiwitten te verwijderen, maar ook helpen om hersencellen langer gezond en functioneel te houden.
Voor onderzoekers levert het project waardevolle gegevens op over hoe neuronen reageren op eiwitstress. De combinatie van transcriptomics, translatomics en proteomics kan nieuwe inzichten geven in de fundamentele mechanismen van neurodegeneratie.
Voor organisaties die onderzoek financieren is dit project belangrijk omdat het een nieuwe therapeutische strategie onderzoekt. Door de eigen beschermingssystemen van neuronen te versterken, kan dit onderzoek leiden tot behandelingen die het ziekteproces van parkinson vertragen en de levenskwaliteit van patiënten verbeteren.
Hoe kun je helpen?
Zonder de ruimhartige steun van mensen zoals jij, kunnen wij geen baanbrekend onderzoek steunen. Help je ook mee met een donatie voor onderzoek?