Hoe hersencellen uitvallen bij Lewy body ziekte
- Veroudering
Officiële titel: Brainstem neuromodulatory hub degeneration in Lewy body disease: identifying diffusion MRI biomarkers of cholinergic, noradrenergic and dopaminergic failure
Onderzoeker: dr. Laura Jonkman, in samenwerking met dr. Mario Tranfa
Instituut: afdeling Anatomie en Neurowetenschappen, Amsterdam UMC
Duur van het onderzoek: 31 maanden
Bedrag: €284.839,-
Onderzoeksdomein
Dit onderzoek richt zich op veroudering, beeldvorming en cellulaire processen.
- Veroudering: Lewy body-ziekten zijn neurodegeneratieve aandoeningen waarbij zenuwcellen geleidelijk verloren gaan en het eiwit alfa-synucleïne zich ophoopt in de hersenen.
- Beeldvorming: Met geavanceerde MRI-technieken brengen de onderzoekers veranderingen in hersenverbindingen en -netwerken in kaart.
- Cellulaire processen: Het onderzoek kijkt hoe schade aan specifieke zenuwcellen en hersengebieden leidt tot veranderingen in de verbindingen tussen hersengebieden.
Doelstellingen
De ziekte van Parkinson, parkinsondementie en dementie met Lewy bodies behoren tot de groep Lewy body-ziekten. Deze aandoeningen hebben een belangrijk biologisch kenmerk gemeen: de ophoping van het eiwit alfa-synucleïne, waardoor zenuwcellen beschadigd raken en uiteindelijk afsterven.
Bij parkinson is vooral het verlies van dopamine-producerende zenuwcellen in de substantia nigra bekend. Dit veroorzaakt veel van de typische bewegingsklachten, zoals trillen, stijfheid en traagheid. Steeds duidelijker wordt echter dat de ziekte méér is dan alleen een tekort aan dopamine. Ook andere neurotransmittersystemen raken aangetast.
Dit onderzoek richt zich op drie belangrijke hersenstamgebieden die verschillende chemische signalen aansturen:
- Substantia nigra > dopamine systeem
- Locus coeruleus > noradrenaline systeem
- Pedunculopontine nucleus > acetylcholine systeem
Deze gebieden functioneren als centrale ‘knooppunten’ die de communicatie tussen verschillende hersengebieden ondersteunen. Wanneer deze knooppunten beschadigd raken, kunnen complete hersennetwerken ontregeld raken. Dat kan verklaren waarom veel mensen met parkinson naast bewegingsproblemen ook cognitieve achteruitgang ontwikkelen. Juist deze klachten reageren vaak minder goed op de huidige dopaminerge behandelingen.
Het doel van dit onderzoek is te begrijpen hoe schade aan deze hersenstamgebieden leidt tot verstoringen in hersennetwerken en uiteindelijk tot de verschillende symptomen van Lewy body-ziekten.
Onderzoeksdetails
De onderzoekers gaan hersenen van 60 donoren bestuderen: 30 donoren met een Lewy body ziekte en 30 controle-donoren zonder een neurologische aandoening.
Van alle donoren zijn kort na overlijden MRI-scans gemaakt. Die scans worden gecombineerd met gedetailleerd microscopisch onderzoek van hetzelfde hersenweefsel. Deze unieke combinatie maakt het mogelijk om veranderingen die zichtbaar zijn op MRI direct te vergelijken met de daadwerkelijke biologische veranderingen in de hersenen.
Met diffusie-MRI brengen de onderzoekers de verbindingsbanen tussen hersengebieden in kaart. Vervolgens onderzoeken zij onder de microscoop hoeveel zenuwcellen nog aanwezig zijn, hoeveel alfa-synucleïne zich heeft opgehoopt en welke andere ziekte- of verouderingsprocessen zichtbaar zijn.
Door deze gegevens te combineren kunnen zij vaststellen of veranderingen op MRI daadwerkelijk overeenkomen met de onderliggende hersenschade.
Daarnaast gebruiken de onderzoekers geavanceerde netwerkanalyses (graph theory) om te onderzoeken hoe goed verschillende hersengebieden binnen én tussen hersennetwerken met elkaar samenwerken.
Gewenst resultaat
De onderzoekers verwachten dat schade aan de verschillende neurotransmittersystemen ieder een eigen effect heeft op de hersennetwerken.
Verlies van cholinerge zenuwcellen kan de samenwerking verstoren tussen hersengebieden die dezelfde functie uitvoeren. Dit hangt waarschijnlijk samen met cognitieve problemen.
Verlies van noradrenerge en dopaminerge zenuwcellen kan de samenwerking verstoren tussen hersengebieden die een andere functie uitvoeren. Dit kan bijdragen aan problemen met aandacht, denken en bewegen.
Het uiteindelijke doel is MRI-biomarkers te ontwikkelen die betrouwbaar kunnen aangeven hoe gezond deze neurotransmittersystemen nog zijn bij (nog levende) mensen met Lewy body-ziekten.
Context voor patiënten, onderzoekers, mantelzorgers en financiers
Veel klachten van mensen met parkinson, zoals cognitieve achteruitgang, loopproblemen en balansstoornissen, reageren onvoldoende op de huidige dopaminerge medicatie. Een belangrijke verklaring kan zijn dat naast het dopaminesysteem ook andere neurotransmittersystemen beschadigd raken, zoals het acetylcholine- en noradrenalinesysteem. Op dit moment zijn er nauwelijks mogelijkheden om die schade bij levende patiënten goed in beeld te brengen.
Als MRI betrouwbare biomarkers kan opleveren, biedt dat artsen de mogelijkheid om beter vast te stellen welke hersensystemen zijn aangedaan, het ziekteverloop nauwkeuriger te voorspellen en behandelingen beter af te stemmen op de individuele patiënt.
Bijvoorbeeld: zo zouden patiënten met veel cholinerge schade mogelijk meer baat hebben bij cholinesteraseremmers, terwijl voor andere patiënten juist een behandeling gericht op een ander neurotransmittersysteem geschikter is.
Voor onderzoekers vormt dit onderzoek bovendien een belangrijke stap in het verbinden van veranderingen op celniveau met verstoringen van hersennetwerken en de symptomen die patiënten ervaren. Die kennis kan bijdragen aan de ontwikkeling van meer gepersonaliseerde behandelingen voor parkinson en andere Lewy body-ziekten.
Hoe kun je helpen?
Zonder de ruimhartige steun van mensen zoals jij, kunnen wij geen baanbrekend onderzoek steunen. Help je ook mee met een donatie voor onderzoek?